破解“不可成药”：一体化平台赋能创新分子胶药物发现 | Bilingual

编者按：在药物研发的探索旅程中，科学家们不断寻找突破“不可成药”靶点的全新方式。分子胶作为一种新兴的药物治疗模式，通过促使两种蛋白特异性结合而发挥作用，为攻克众多传统手段难以触及的致病蛋白提供了新的策略。然而，要真正找到能够发挥药效的分子胶并非易事。这一过程不仅需要对蛋白间复杂而微妙的相互作用进行精准调控，还必须借助大规模的系统性筛选手段，才能从众多化合物中筛选出具有潜力的候选分子。为了应对这一挑战，药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。

分子胶：药物发现的新前沿

分子胶通常为分子量低于500 Da的单价小分子，结构简洁，具备良好的药物开发潜力。它们能够通过促进或稳定蛋白–蛋白相互作用，实现对传统“不可成药”靶点的降解，亦或是信号通路的抑制和激活，从而在癌症、糖尿病、心血管疾病及视力障碍等领域打开治疗新局面。沙利度胺（thalidomide）与来那度胺（lenalidomide）便是此类机制在临床中的成功代表。

尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。其功能依赖于在复杂的细胞环境中诱导蛋白间精准的相互作用，而这一过程通常难以预测。即便是轻微的化学修饰，也可能显著改变其活性。因此，若要充分释放分子胶的治疗潜力，必须依赖大规模、系统化的筛选方法与前沿研究策略。

智能化化合物库设计：双重策略拓宽发现空间

在分子胶药物研发的早期阶段，在无偏倚药物筛选时的低命中率始终是一项亟待突破的挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。

在广度探索方面，药明康德构建的多样化DEL库现已汇集超过500亿种结构各异的小分子，每一个化合物都带有独特的DNA条形码，便于快速识别。这些分子骨架多基于已上市药物或临床候选分子，涵盖数千种具有潜在活性的结构母体，构成了一个化学多样性极高、设计精良的化学空间，尤其适用于靶点尚未明确、或缺乏先例的分子胶研究。

在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对该蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，专注于基于CRBN的分子胶发现，有效提升了命中高亲和力、高特异性分子胶的概率，显著增强了对已有构效信息靶点的筛选效率。通过这套双重策略，药明康德不仅拓宽了分子胶药物的发现空间，也为合作伙伴在“未知”与“已知”之间搭建起一座通往临床应用的高效桥梁。

筛选策略：双路径提升命中率

在协助客户推进分子胶药物筛选方面，药明康德针对不同形式的DEL库建立了两套成熟的筛选流程。针对液相DEL，采用下拉实验（pull-down assay），对比单蛋白与双蛋白条件下的化合物富集的差异，以筛选出能促使两种蛋白结合的潜在分子胶；而针对固相载体DEL，则结合荧光标记与细胞分选技术，通过可视化筛选找出可同时结合两种蛋白的微珠，随后进行DNA标签测序，明确化合物结构。这两种筛选路径相辅相成、各展所长，一方面拓宽了筛选维度，另一方面也显著提高了高亲和力配体的命中率，加快了分子胶早期研发节奏。

▲药明康德分子胶发现平台（图片来源：参考资料[1]）

多维技术集成：突破DEL筛选边界

在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。

与此同时，公司还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。

依托一体化平台与多维筛选技术，药明康德已构建起覆盖分子胶药物发现全周期的综合解决方案，助力合作伙伴加速从科学突破迈向临床转化。始终秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，这一体系不仅推动科学向临床转化迈进，也为更多患者带来切实可及的新希望。