从对症治疗到根源突破，创新疗法开发如何为这类疾病患者带来新生？

编者按：囊性纤维化（CF）是一种家族遗传性疾状况，会对肺部、消化系统和身体其他器官造成严重损害。二十多年来，创新药的成功研发变革了囊性纤维化的治疗格局，显著提升了囊性纤维化患者的生活质量。与此同时，更多创新机制疗法正在临床研究中，以探索治疗囊性纤维化的潜力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中见证了包括囊性纤维化在内的各类疾病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、造福病患。

20世纪初，病理学家观察到部分营养不良患儿出现囊状扩张的胰管和广泛纤维化，并将其描述为“胰腺囊性纤维化”，这是囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）一词首次进入科学视野。1949年，儿科病理学家发现，CF患者汗液中的盐分显著高于正常人，汗液检测随之成为CF的诊断方法之一。至20世纪80年代，研究进一步揭示CF患者汗腺上皮细胞的氯离子通道存在功能异常，影响氯离子重吸收，破坏器官细胞的盐分与水分平衡，造成黏液聚集。

随着基因研究的发展，氯离子通道异常的深层原因得以阐明。1989年，多个研究团队共同发现并命名了与CF发生直接相关的基因——囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）。该基因编码的蛋白质可在上皮细胞表面形成离子通道。该通道通过调控氯离子和碳酸氢根离子的跨膜转运，维持黏液中的盐水平衡。CFTR基因突变会使黏液异常黏稠，进而阻塞气道及导管。其中最常见的CFTR F508del突变，仅因一个苯丙氨酸的缺失便导致CFTR蛋白无法正确折叠，难以抵达细胞表面；即使有极少蛋白到达细胞膜，也因功能丧失无法正常控制跨膜通道。

目前已知，CF是一种可缩短寿命的罕见遗传疾病，全球患者有数万人。CF是由CFTR基因突变导致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。儿童必须遗传分别来自父母的两个有缺陷CFTR基因才会患病。虽然有许多不同类型的CFTR突变可引起该病，但CF患者中绝大多数至少有一个F508del突变。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致许多器官中盐和水进出细胞的流动不良。在肺部，这导致异常浓稠、粘性粘液的积聚，可引起慢性肺部感染和许多患者的进行性肺损害，最终导致死亡。

二十余载求索，重塑生命篇章

CFTR基因的发现彻底改变了CF的治疗格局，使科学家得以从根源修复缺陷，而非仅缓解症状。这一过程中，囊性纤维化基金会最初与生物技术公司Aurora Biosciences合作，寻找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收购该公司并继续推进相关研究。

研究人员提出了两种分子治疗思路：一是采用校正剂（corrector），引导突变蛋白前往细胞膜；二是使用增效剂（potentiator），可以帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。研究团队随后筛选出靶向CFTR蛋白上G551D突变的分子VX-770。该突变会减缓CFTR蛋白作为离子通道的开放，而VX-770作为增效剂可有效恢复通道功能。在临床试验中，VX-770可以减少患者呼吸道感染的发作次数并改善呼吸功能。2012年, FDA批准了首个针对囊性纤维化病因的药物——ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治疗携带G551D突变的CF患者。

《新英格兰医学杂志》社论评价将ivacaftor描述为囊性纤维化领域的重要里程碑。尽管携带G551D突变的患者比例不高，但这一成功验证了基因靶向治疗CF的研究思路，标志着CF不再是无药可医的疾病。

在Kalydeco基础上，团队转向攻克更常见的F508del突变。该突变的难度在于，除了增效剂，还需设计一种校正剂，帮助CFTR蛋白前往细胞膜。为此，他们研发了一种新药lumacaftor。Lumacaftor搭配ivacaftor使用时，可同时解决F508del突变的两种问题。2015年7月，囊性纤维化的第一种联合疗法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上拥有两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。2018年2月，另一种校正剂tezacaftor与ivacaftor组合Symdeko获FDA批准用于治疗12岁以上携带两个F508del突变拷贝的CF患者。

此后，研究团队在tezacaftor基础上增加了第二种校正剂elexacaftor，形成三联疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）。两种校正剂协同作用于CFTR蛋白不同区域，显著提升疗效，且拓展至仅携带一个F508del突变的患者。FDA于2019年10月批准Trikafta用于治疗12岁以上至少携带一个F508del突变的CF患者。

三联疗法思路持续推进。2024年底，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR调节剂组合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的CFTR基因突变的CF患者。

这些药物显著改善了患者的生活质量，许多人得以摆脱频繁的呼吸道感染和繁复的辅助治疗，呼吸更加自由。历经二十多年的探索与创新，CF治疗已迎来全新的时代。

CF治疗新浪潮：多元策略破局未来

如今，囊性纤维化（CF）的治疗研发已步入多元探索的新阶段。为惠及更多患者，尤其是现有疗法无法覆盖的人群，多种创新策略正齐头并进。

在mRNA疗法领域，一些新的技术路径引人注目。例如，ReCode Therapeutics的吸入式mRNA疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）载体将疗法递送到肺部正确位置，表达功能性CFTR蛋白以治疗囊性纤维化。这款RCT2100疗法于今年3月获FDA授予治疗CF的孤儿药资格，已进入临床开发。Arcturus Therapeutics的吸入式mRNA疗法ARCT-032利用脂质介导雾化平台递送CFTR mRNA抵达肺部，旨在表达功能性CFTR蛋白并减轻导致进行性肺部疾病的下游影响，目前已进入2期临床阶段。

其他疗法也展现出治疗CF的潜力。在反义寡核苷酸（ASO）疗法方向，SpliSense公司在研的ASO疗法SPL84旨在治疗CFTR基因中携带特定剪接突变的患者，目前正处于2期临床试验阶段。4D Molecular Therapeutics公司的在研基因疗法4D-710通过腺相关病毒载体A101，以气溶胶形式将疗法递送至肺部从而恢复CFTR表达，目前处于1/2期临床试验阶段。

此外，针对CF患者常见的慢性肺铜绿假单胞菌感染，噬菌体疗法也作为一种新颖的治疗思路，正在被积极探索。

一体化CRDMO平台赋能创新疗法研发

囊性纤维化（CF）治疗领域的突破，是数十年新药研发科技进步惠及患者的生动缩影。如今，CF患者的生存状况虽已得到前所未有的改善，但对抗疾病的征程远未结束——对于那些现有疗法仍无法惠及的患者，业界依然任重道远。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德在成立25年来，不仅见证了囊性纤维化疗法的诞生与研发突破，也持续携手全球合作伙伴，在包括CF在内的更多罕见病新药研发领域贡献自己的力量——通过一体化、端到端的CRDMO赋能平台，为全球合作伙伴提供从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）的全流程支持，助力更多突破性疗法造福病患。