干细胞行业专家交流

（来源：纪要头等座）

1、间充质干细胞商业化进展与挑战

·国内首款干细胞药商业化现状：国内首款干细胞药方面，博生卓越已启动商业化进程，首例病人在前几个月完成注射，后续将陆续有病人接受治疗。但该药物覆盖的适应症人群数量有限，且定价较低，约为1.98万元/针，与美国同类药物相比价格显著更低。中美两国在干细胞药获批逻辑上存在差异，中美曾竞争首款干细胞药获批，中国在转年即获批，体现了监管部门对干细胞药物的认可。不过，由于定价低且人群覆盖少，该药物利润较薄，成本超1万元/针，更多体现政策导向性作用，未来商业化或难以成为主要盈利产品。

·生产限制与成本分析：脐带来源间充质干细胞生产存在限制，单根脐带可制作20万份制剂，备案用完后需重新寻找脐带并完成对比实验、质量控制等验证，以证明新产品与最初获批产品功效相似，难以通过规模化生产降低成本。生产过程中，间充质干细胞扩增能力有限，建库成本较高，临床级三级库建库成本约100-200万元。3D与2D培养技术存在差异，3D培养在相同培养基条件下细胞数量比2D高40%-60%，但因需使用微载体且存在剪切力，工艺稳定性不足，批次失误损失大；2D培养质量均一但产率低，对生产场地、人力需求更高，目前部分企业因3D培养不稳定考虑转回2D培养。

·质量控制标准与评估：间充质干细胞质量控制核心指标包括安全性（无菌、无支原体、无病毒检测）、生物学活性（外泌体、细胞因子分泌检测，与T细胞、NK细胞共培养检测免疫调控能力）、身份鉴定（间充质干细胞标志物阳性率检测，成骨、软骨、脂肪分化能力检测）及基因组稳定性（全基因组致瘤突变、永生化突变检测）。非专业投资者主要通过企业公布的临床结果评估细胞质量，因企业内部质控标准通常不对外公布。

·体内作用机制与疗效：间充质干细胞体内半衰期因注射方式不同存在差异，系统性回输（静脉注入）半衰期约14-21天，局部注射（如膝骨关节炎治疗）可在关节腔内分化为软骨进行修复。其疗效主要通过2-3周内调节免疫系统恢复正常状态实现，推荐一年注射2针（约半年一次）。疗效维持时间受生活习惯影响，若保持良好生活习惯可能延长效果，否则可能不足6个月，存在个体差异。

·适应症前景与市场拓展：间充质干细胞在研适应症超80款，进展最快的为骨关节炎治疗（脐带来源和脂肪来源），预计最快2025年年底或2026年年初提报NDA，获批概率较高，但存在未以核磁数据为临床终点的问题。自身免疫相关疾病需长期注射（如两个月或几个月一针），代谢类疾病处于临床一期阶段，效果待验证。大健康市场以抗衰、医美为核心，目前海南先行区已开放干细胞院内收费，价格3-7万元/针（含抗衰老适应症）。企业多以严肃医学获药证为基础，拓展大健康市场，未来随着衰老疾病定义的规范化（已有院士推动相关细化），大健康市场将更规范。

2、IPSC技术与应用探索

·安全性评估与控制：IPSC的安全性主要关注成瘤性与致瘤性。成瘤性风险源于IPSC残留，需通过检测控制：体外检测采用QPCR（检测限1/100,000）或数字PCR（检测限1/1,000,000），治疗用细胞数量（帕金森/糖尿病为百万级，骨关节炎为千万级）在检测限范围内；体内通过GLP动物实验（用量接近临床）观察成瘤性。致瘤性控制措施包括：分化过程中添加槲皮素特异性杀伤多能干细胞；建库及产品放行时进行全基因组/全外显子测序，筛查致瘤相关基因突变；NDA前需完成长期致瘤性动物实验观察终末分化细胞是否癌变。此外，肿瘤发生可能与生活习惯相关（如COPD患者吸烟可能影响致瘤性判断）。

·临床应用方向与进展：IPSC的重点临床应用方向包括：一型糖尿病（Vertex胰岛细胞产品临床观察26个月仍有效，可脱离胰岛素）、帕金森（国内瑞健医药推进最快）、重度心衰（已解决节律同步问题，未来或结合生物材料药械治疗）、眼科疾病（视网膜黄斑变性，利用眼部免疫豁免特性减少免疫排斥）。潜力方向包括脑卒中（需亚组分析筛选神经/血管损伤患者）、肝纤维化（早期研究显示逆转现象但成药不确定）。国内临床进展方面，一型糖尿病相关公司（如上海志新浩正、北大邓宏魁团队公司）处于1B2期初期，部分采用一二期合并设计。

·成本与定价预期：IPSC药物的成本与定价方面，通用型产品预计2027-2028年上市，定价约20万元/针；自体IPSC生产成本较高，单人生成成本约100-200万元。若与间充质干细胞竞争，IPSC定价可能更低。

Q&A

Q:美国与中国于去年年底至今年年初分别获批首款干细胞药物，其中Mesoblast一季度商业化数据良好且获市场正向反馈，博生卓越国内商业化进展如何？业界如何看待其当前商业化的机会与挑战？

A:博生卓越已启动商业化，首例患者前几个月完成注射，后续将陆续有患者接受治疗。其适应症人群覆盖较少，国内药物价格远低于美国同类产品，利润微薄，更多体现政策导向，未来商业化或难以实现盈利。

Q:博生卓越干细胞产品当前利润微薄的判断依据是什么？其定价对应的成本核算水平如何？

A:博生卓越干细胞产品利润微薄主要因两方面限制：一是产品为附条件获批上市，绑定单根脐带制作20万份制剂，备案用完后需重新获取脐带并完成对比实验及质量控制，无法通过规模化生产降低成本；二是间充质干细胞扩增能力有限，生产过程中存在限制，且曾采用的3D扩增手段因稳定性不足可能转回2D培养模式以降低批次生产风险。成本方面，产品售价1.98万/针，估算成本约1万多/针。

Q:若干细胞产品商业化销售达20万份，生产端如何看待规模效应显现所需的量级？

A:生产干细胞产品需先建立三级库，临床级三级库质量验证成本较高，约需100万至200万元。20万份产品需多批次生产，涉及批次工艺稳定性问题。当前国内3D培养工艺不稳定，单次生产需投入大量培养基及生长因子，若批次失误会显著影响成本均摊。

Q:3D与2D细胞培养在成本及最终产出效果上需关注哪些核心维度？

A:3D与2D培养在成本及产出效果上难以直接对比。在相同培养基条件下，3D培养的细胞数量较2D高出40%-60%，若工艺稳定则成本优势显著，但当前面临两大挑战：一是3D培养需使用微载体，其生物相容性与质量稳定性不足，可能影响细胞质量；二是生物反应器会引入剪切力，对细胞造成影响。2D培养方面，其场地与人力需求高于3D，产率较低，但最大优势在于可实现细胞质量均一，因此多数细胞公司初期研发以2D为基础，待融资充足后才会推进3D技术研发。

Q:从非专业角度，如何量化评价不同公司间充质干细胞的质量优劣？

A:所有细胞均存在异质性，生产工艺的优劣主要体现在通过工艺优化降低细胞异质性的能力。对于非专业人士而言，由于无法直接获取企业核心数据，且企业内部质控标准通常不对外公开，因此主要通过企业公布的临床结果评价间充质干细胞的质量优劣。

Q:公司在制定质量控制标准时，核心质量控制指标主要包括哪些？

A:核心质量控制标准主要涵盖四类指标：一是安全性指标，包括无菌、无支原体、无病毒等常规检测；二是生物学活性指标，以间充质干细胞为例，需通过体外实验检测其分泌外泌体和细胞因子的能力，验证其在免疫抑制环境下增强免疫力、炎症环境下抑制炎症的功能，以及对免疫细胞生长的抑制效果和生物因子分泌水平；三是身份鉴定指标，需检测间充质干细胞相关生物标志物的阳性率，并验证其成骨、软骨、脂肪分化能力；四是基因组风险检测指标，需分析间充质干细胞全基因组序列，排查潜在致瘤或致癌风险，包括致瘤基因突变及永生化突变。

Q:能否检测间充质干细胞在体内停留的半衰期？其具体时长如何？

A:天然间充质干细胞在体内的半衰期可通过检测确定。系统性回输时，其在体内存留时间约为两到三周，之后被代谢；局部注射时，可能在关节腔内分化为软骨并参与修复。

Q:间充质干细胞在体内停留时间较短，但疗效可能维持数月至一年，其体内作用机制及疗效持续性影响因素是什么？

A:间充质干细胞在体内存活约2-3周，在此期间通过调节紊乱的免疫系统至正常状态发挥作用。大健康领域通常推荐每年注射两针。免疫系统恢复正常后，若保持良好生活习惯，疗效可能持续更久；仅依赖注射而不改善生活习惯，疗效可能不足6个月，且存在个体差异。

Q:目前业内进展较快的间充质干细胞临床研究中，哪些适应症未来成药及商业化前景较好？

A:国内当前有80多款间充质干细胞药物处于研发阶段，进展最快的是两项针对膝关节炎的三期临床研究，分别采用脐带来源和脂肪来源的间充质干细胞，业内预计最快今年底或明年初可能提交新药申请，其中一家获批概率较高，但存在缺乏核磁数据作为临床终点的问题，可能制约未来成药。其他方向中，间充质干细胞在自身免疫相关疾病治疗中可能发挥较好作用（更多实时纪要加微信：aileesir），但需长期注射；代谢类疾病治疗处于临床一期阶段，初步显示一定效果但大规模临床效果待验证。部分企业以严肃医学为基础获取药证为短期目标，最终目标是拓展大健康市场，将间充质干细胞作为辅助治疗手段联合其他药物使用，药品上市后凭借合规性可进一步打开医美等领域的市场空间。

Q:消费级场景的临床前探索中，目前行业在拓展适合消费级场景的适应症方面有哪些探索，尤其是保健抗衰这类适应症在临床终点选择上的现状及行业探索进展如何？

A:大健康市场关注注射后自我感觉，区别于针对特定适应症的医药市场。由于衰老未被定义为疾病，目前无针对衰老的药品。干细胞行业及基础研究领域正推动将衰老定义为疾病，细分临床表现及治疗后的临床终点，相关工作已开展两三年，未来有望落地，促进大健康市场规范化。当前企业通过获取药证拓展大健康市场更合规，待衰老疾病定义明确后，市场将进一步规范。

Q:当前市场情况下，是否存在干细胞产品过度标签化为大健康市场的可能性？

A:大健康市场当前仍属灰色地带。此前国内干细胞存储回输价格高达每针二三十万元，海南博鳌先行区开放干细胞院内收费后，价格降至3万至7万元，其中包含抗衰老适应症但未明确效果，此举有效压低了灰色地带价格。从制药角度，GMP级间充质干细胞在细胞获取合规性、生产质量控制及注射全流程风险管控方面均优于大健康产品，随着公众健康意识提升，消费者更倾向选择合规性与安全性更高的产品，即使其价格高于传统灰色地带产品。

Q:以间充质干细胞为例，若其在某一适应症上取得较好效果，是否具备出海可能性？不同人种间充质干细胞在异国商业化是否存在障碍？

A:间充质干细胞存在出海可能性，但受限于国内负面清单管理，国内外干细胞无法直接互用，因此BD合作主要通过技术转让形式开展，即向国外合作方转让干细胞生产或分化技术，由对方使用当地来源的干细胞复现技术并开展临床试验验证效果。不同人种间充质干细胞在异国商业化存在人种差异，但具体差异程度因未开展国外细胞研究暂无法判断。

Q:当前监管机构对干细胞临床研究、数据要求、主要终点设计及最终获批的松紧程度处于何种状态？

A:目前干细胞IND获批较为开放，但成药阶段早期监管较宽松，整体呈渐进收紧趋势。参考CAR-T药物获批历程，首款产品临床终点要求较低，后续产品需开展头对头或随机双盲试验，获批难度逐步增加。国内首款间充质干细胞治疗骨关节炎产品中，CDE未强制要求将核磁影像作为临床终点，因属该适应症首款产品，当前监管要求较宽松，预计后续同类产品获批标准将趋严。

Q:博生卓越与Mesoblast关于GVHD适应症的数据比较情况如何？

A:专家对该适应症了解有限，仅观察到两者有效率均未显著高于主要临床终点标准，具体数据缺乏深入认知。

Q:请介绍IPSC的定义、主要技术路线及下游主要探索的应用。

Q:提升iPSC衍生细胞在体内停留半衰期的现有技术有哪些？Vertex胰岛细胞产品在体内的最长停留时间是多少？

A:Vertex胰岛细胞产品在临床观察中最长停留时间为26个月，此时患者仍可脱离胰岛素，表明胰岛细胞在体内处于自发自我更新状态。通过优化研发方案，使衍生细胞在功能及体外行为学表现上接近体内原代细胞，可保障移植后细胞在体内长期自我更新并维持有效性。

Q:所述适应症是否均为现货型？其通用型实现方式有哪些？

Q:若已有大量现货型间充质干细胞，为何仍需通过诱导多能干细胞路线分化为MSC？

A:现有现货型间充质干细胞主要来源于脐带、脂肪和骨髓，其中骨髓在国内较难获取；脂肪和脐带虽作为生物垃圾易获取，但脂肪MSC免疫原性高于脐带且调节免疫能力较弱，脐带MSC质量最优却因国内生育率下降及实验室布局限制导致未来获取难度增加。此外，MSC存在异质性大的问题，需大量筛选才能获得可用株。而通过诱导多能干细胞路线分化MSC可解决来源问题，合规IPSC库能持续提供质量均一的MSC，无需依赖脐带等传统来源。当前IPSC企业正考虑与MSC企业以授权或联合开发形式合作，以应对此前医药行业遇冷后的资源整合需求。

Q:除1型糖尿病、重度心衰、眼科疾病及帕金森外，通过IPSC技术值得探索的机制明确的疾病还有哪些？

A:神经领域的癫痫及代谢类疾病是值得探索的方向。目前团队正在推进其他代谢类疾病的研发，部分常见疾病的分化方法已较完善，但其他疾病的分化方法建立仍需时间，提升目标细胞药物的纯度存在挑战。

Q:对于肝纤维化、肝硬化等当前较难逆转的组织损伤，IPC是否具备潜力？

A:在肝脏疾病中，IPC存在一定逆转潜力，相关研究已观察到部分逆转现象，但目前尚处于早期阶段，能否成药尚不确定。

Q:业内如何看待一型糖尿病与重度心衰适应症当前的临床数据？

A:对于一型糖尿病，其治疗逻辑确切，因患者本身缺乏特定细胞，通过细胞移植可直接补充，临床数据支持其治疗效果。对于重度心衰，治疗难点在于移植后细胞在心脏部位的固定。此前心脏节律问题已取得突破，体外分化的心肌细胞可通过方法与患者心脏自身节律调至一致（更多实时纪要加微信：aileesir）；当前剩余核心问题是如何实现移植细胞在心脏原位的固定，未来可能通过结合生物材料的药械联合方式解决，但引入新因素可能带来不确定性。

Q:胰岛细胞注射部位相对随意的原因是什么？

A:胰岛细胞主要响应血液中的信号，只要细胞能接触到该信号且分泌的胰岛素可进入血液即可。早期自体移植实践中，注射部位包括肝门静脉或肌肉组织均可行。

Q:当前IPSC产品的成本水平如何？未来定价策略是对标CAR-T疗法，还是高于间充质干细胞产品？

A:IPSC产品成本与生产类型相关，通用型产品大规模生产后定价需分适应症：若参与ITSA市场竞争，定价将低于MSA产品；针对帕金森、糖尿病等适应症，国内最早获批产品预计2027-2028年上市，通用型产品定价约20万元/剂；自体型产品因生产成本较高，单人次成本可达100万-200万元，价格无明确上限。

Q:最快上市的IPSC管线是哪个适应症管线？

A:目前来看，最快上市的IPSC管线并非帕金森适应症管线，而是异性糖尿病适应症管线。

Q:国内1型糖尿病相关企业有哪些？

A:国内1型糖尿病相关企业包括上海的志新浩正，以及杭州由北大邓宏魁老师参与的公司。

Q:上海志新浩正及北大邓宏魁老师公司目前一型糖尿病项目的临床试验进展处于何种阶段？

A:两家公司中，一家处于I/II期合并试验阶段，该阶段设置得益于政策支持；此外，国外亦有公司采用I-II-III期合并试验模式。

Q:IPSC治疗神经损伤类适应症是否具有潜力？

A:IPSC治疗脑卒中存在一定潜力，但患者筛查需更严格，并非所有脑卒中患者均有效，因个体脑梗部位及受损神经元类型不同。目前国内有两家企业布局该领域，分别采用血管祖细胞和神经前体细胞两种不同策略，疗效可能仅适用于特定类型患者。

Q:眼科领域是否具有应用潜力？

A:眼科领域在（更多实时纪要加微信：aileesir）视网膜黄斑变性治疗方面具有应用潜力，主要基于两方面原因：一是该领域属于神经再生类疾病；二是眼部作为免疫豁免器官，可避免细胞通用型问题。

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