20余年跨越，靶向蛋白降解改写“不可成药”历史

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。

四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。

从安全灾难到抗癌利器

1957年，一款宣称能“无不良反应”治疗孕吐的新药迅速走红。这种名为沙利度胺的药物最初被开发为镇静剂，但随着其缓解孕期恶心呕吐的功效被发现，沙利度胺迅速在全球40多个国家和地区上市。

不过，这款“完美药物”却有一个致命隐患。当时，很多国家尚未建立严格的药品监管制度，而沙利度胺在上市之前既没有做过前瞻性试验，也没有经过孕期动物实验。很快，对药物安全性的忽视酿成了一场灾难。全球有上万名使用沙利度胺的孕妇产下了肢体缺失、畸形的新生儿，还有不少胎儿胎死腹中。

随着调查结果的出炉，1961年底，沙利度胺在各国陆续退市。吸取了沙利度胺事件的惨痛教训，各国开始建立更为完善的药物审批制度和监管流程。沙利度胺事件迎来了结局，但对于沙利度胺这款药物，故事还远未抵达终点。

后续研究发现，作为一种手性分子，右旋构型的沙利度胺是缓解孕吐症状的有效疗法，但左旋构型却是导致畸形的毒药。正是两种手性化合物的混杂使得沙利度胺集“天使”与“恶魔”于一身，这一现象也促使后续药物研发开始重视手性带来的药理学和毒理学差异。

在重新认识了这类分子并且经历再度研发后，1998年，FDA批准沙利度胺治疗麻风病；进入21世纪，这种“起死回生”的药物又获批用于治疗多发性骨髓瘤。此后，更加安全高效的类似物来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）陆续问世，成为抗癌治疗的重要武器。

不过，在诞生半个世纪后，这类免疫调节药物（IMiD）的作用机制仍然扑朔迷离。直到2013年，两篇《科学》论文明确了沙利度胺清除癌细胞的分子机制。这时人们才意识到，这类“老药”不经意间利用了靶向蛋白降解——一项受到诺贝尔奖认可、但彼时尚未受到行业重视的机制。在那之后，一个改写“不可成药”历史的崭新技术领域正在悄然兴起。

一次偶遇引发的技术创新

2004年，诺贝尔化学奖授予三位发现了“泛素介导的蛋白降解系统”的科学家——Avram Hershko教授，以及他曾经的学生Aaron Ciechanover教授与合作者Irwin Rose教授。

图片来源：NobelPrize.org

20世纪70年代，人们知道细胞可以利用“垃圾清理程序”降解异常的蛋白质，但Hershko教授意识到，这个过程没有这么简单：细胞还能通过某种未知的途径，选择性降解其他蛋白。

经过十余年的探索，合作团队揭开了泛素介导的蛋白降解的面纱。他们发现了3种参与蛋白质泛素化的酶：泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）。在泛素化过程中，这些酶会将泛素添加到需要被降解的蛋白上，此时这些蛋白相当于贴上了“待降解”的标签。随后，这些贴了标签的蛋白质被运输到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成短肽和氨基酸碎片。

▲泛素-蛋白酶体系统（图片来源：参考资料[10]）

前文提到的沙利度胺，正是利用泛素介导的蛋白降解系统发挥功效。沙利度胺的主要靶点是一种名为Cereblon（CRBN）的泛素连接酶底物受体蛋白。这类药物能改变泛素连接酶的表面构象，使其能够主动识别并招募特定靶蛋白进行降解。具有类似作用机制的小分子，此后被称作分子胶。

当然，在诺奖颁布时，靶向蛋白降解与沙利度胺的关联还无人知晓。那一年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。

当时，已经有科学家试图从这个蛋白降解系统中发掘治疗潜力，耶鲁大学的Craig Crews教授就是其中的先驱者。

1998年，Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授在华盛顿州的一场学术会议中初次见面。Deshaies教授在Crews教授的海报前驻足，聆听他讲述如何用小分子将两个蛋白连接在一起。此时正全身心投入泛素连接酶研究的Deshaies教授想到，如果小分子连接的是蛋白质与泛素连接酶，是否可以驱动蛋白质的泛素化降解呢？

提出这样的想法后，两位科学家聊了一整个周末。他们一拍即合，很快开始了合作。

上文提到，在泛素化过程中，酶会给待降解的蛋白贴上泛素标签，进而送至蛋白酶体中降解。两位科学家的设想是：如果能想办法给致病蛋白打上标签，或许就能利用细胞内的天然“回收系统”摧毁这些有害蛋白了。这个想法的诱人之处在于，很多致病蛋白曾因难于找到与活性靶点结合的抑制剂而难以成药，但这个蛋白降解过程绕过了与活性靶点结合的要求，因此具有攻克“不可成药”靶点的潜力。

2001年，他们开发出预想中的工具，命名为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC ）。在PROTAC 分子中，连接子一端的小分子配体能结合目标蛋白，另一端则是用多肽与E3泛素连接酶结合。这样的设计相当于在待降解的致病蛋白和泛素之间搭起一座桥梁，并通过泛素化直接摧毁致病蛋白。

蛰伏多年，PROTAC 浪潮已至

起初，PROTAC 还只是实验室中的工具化合物，它们在人体细胞中的活性低，远远达不到成药标准。2009年，Crews教授团队用小分子取代了PROTAC 中原本的多肽配体，提高了分子的细胞膜穿透能力与分子的成药性。2015年，多项研究在细胞和动物模型中实现了靶蛋白的高效降解。这一系列进展为产业界注入了信心，也让PROTAC 的成药前景愈发清晰。

2013年，Crews教授创立了Arvinas公司。在解决了口服疗法生物利用度的挑战后，PROTAC 的研发驶上了快车道。2019年，首个PROTAC 分子的论文发布后的18年，Arvinas的两款PROTAC 候选疗法进入临床试验阶段。

百花齐放的“诱导接近”技术

PROTAC 诞生后，基于“诱导接近”（induced proximity）原理的创新分子类型不断涌现，靶向蛋白降解在最近10年呈现了百花齐放的态势。

在近年来崭露头角的其他代表性靶向蛋白降解技术中，基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）引入了自噬机制，通过调节细胞自噬系统实现蛋白降解，拓展了可成药靶点空间；Expansion Therapeutics开发的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）技术，可以实现对特定RNA的靶向降解；去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术则是通过逆向操作，招募去泛素化酶保护关键蛋白不被降解，从而恢复功能受损的蛋白。

上文提到的分子胶降解剂，作为另一项蛋白降解策略，近年来同样迎来升温。仅在今年上半年，基因泰克（Genentech）与Orionis Biosciences、礼来（Eli LiLLY and Company）与Magnet Biomedicine、艾伯维（ABBVie）与Neomorph就分别达成单笔数额超过10亿美元的分子胶研发合作协议。

CRDMO一体化赋能

长期以来，药明康德支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。

在靶向蛋白降解疗法近10年的产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在PROTAC 刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC 、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。

▲药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力

迄今为止，药明康德已与150多家公司在靶向蛋白降解化合物开发的各个阶段开展合作，全球每三家开发靶向蛋白降解候选药物的公司中，就有两家是药明康德的合作伙伴。在赋能全球客户的过程中，药明康德已合成了超过18.8万种复杂的靶向蛋白降解化合物，其中70多种已进入临床前候选药物阶段，10多种已进入后期开发阶段。

在近期接受行业媒体STAT采访时，药明康德联席首席执行官杨青博士指出：“药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，从小型和新锐生物技术公司（biotech）到大型药企，我们的CRDMO平台能够‘端到端’助力靶向蛋白降解分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。凭借全面综合的能力，我们能将有潜力的创新想法高效、高质量地转化为现实。”

药明康德在靶向蛋白降解领域的赋能也得到了合作伙伴的高度认可。Arvinas董事长、总裁兼首席执行官John Houston博士就曾在一次公开访谈中谈到：“如果没有这种合作关系，我们就不会走到今天的位置。”

从24年前的首篇论文诞生至今，PROTAC 与靶向蛋白降解经历了从不被看好到争相布局，从“难以成药”到距上市一步之遥的巨大转变。正是无数科学与产业界人士的坚持与创新，造就了这段奇迹般的发展历程。药明康德也有幸全程见证这段旅程，并为全球靶向蛋白降解的创新者提供赋能。期待在下一个25年中，药明康德将继续与业界的各位同仁一道携手共进，解锁靶向蛋白降解的更多可能，为全球癌症和其他疾病患者带来新的希望！