下一个消化道王炸靶点呼之欲出

聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注

主流消化道靶点方面，想必大家是对claudin18.2印象最深，这个靶点也确实很大程度上改变了胃癌等消化道癌症的治疗格局。那么claudin18.2的下一梯队是谁？

最近有一个关于某一早期靶点的BD交易：2025年10月17日，翰森制药宣布将其在研的ADC HS-20110在大中华区以外的全球权益授权给罗氏。罗氏将向翰森制药支付8000万美元预付款，以及最高可达14.5亿美元的临床开发、注册及销售里程碑金额，另加基于未来净销售额的一定比例分层销售提成。此次交易潜在总额高达15.3亿美元。而HS-20110是以CDH17为靶点的ADC。

除此之外，CDH17 ADC的BD交易可不止这一项，2025年1月22日，乐普生物宣布与ArriVent订立独家许可协议，将收取一次性首付款及近期里程碑付款合计4700万美元，和最高达11.6亿美元的开发、注册及销售里程碑付款，向后者授予CDH17 ADC药物MRG007在全球范围内（大中华地区除外）开发及商业化权益。

CDH17靶点这把火似乎正在越燃越旺，海外企业也在纷纷助燃。这个靶点，非常有成为下一代消化道主流靶点的潜力。

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CDH17——粘附的双刃之剑

CDH17全称为钙粘蛋白17，是一种由人类CDH17基因编码的蛋白质。钙粘蛋白是一种细胞粘附分子，在形成粘附连接（使细胞相互粘附）中起重要作用。钙粘蛋白是一类1型跨膜蛋白，其功能依赖于钙离子（Ca 2+）离子，因此得名。细胞间粘附由细胞外钙粘蛋白结构域介导。

钙粘蛋白以多肽形式合成，经过多种翻译后修饰成为介导细胞间粘附和识别的蛋白质。这些多肽长约720-750个氨基酸。每个钙粘蛋白都有一个小的C端胞质成分、一个跨膜成分，其余大部分蛋白质位于细胞外。跨膜成分由单链糖蛋白重复序列组成。 由于钙粘蛋白依赖Ca2+ ，它们具有五个串联的胞外结构域重复序列，可作为Ca2+离子的结合位点。迄今为止，已鉴定并测序了100多种人类钙粘蛋白。

研究发现，CDH5,CDH6,CDH17三种钙粘蛋白单独或组合过度表达可导致癌症转移。以CDH17为例，在肠上皮的形成和维持中，CDH17起着重要的作用。而这也成为了它在肠癌中起到重要作用的基础：在结直肠癌 (CRC) 中，CDH17参与调节整合素信号传导以促进细胞粘附、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡和促进转移。

根据文献报道，在14948例可分析的肿瘤中，2917例（19.5%）可检测到CDH17免疫染色，其中485例（3.2%）为弱染色，453例（3.0%）为中染色，1979例（13.2%）为强染色。总体而言，在150个肿瘤类别中，53个（35.3%）可检测到CDH17表达，26个（17.3%）肿瘤类别至少包含1例强阳性病例。当然，阳性染色率最高的还是结直肠癌肿瘤，包括神经内分泌肿瘤（50%-100%）、其他胃肠道腺癌（42.7%-61.6%）、黏液性卵巢癌（61.1%）、胰腺腺泡细胞癌（28.6%）、宫颈腺癌（52.6%）、胰胆管腺癌（40.5%-69.8%）和其他神经内分泌肿瘤（5.6%-100%）。

（结直肠腺癌(A)、胃腺癌 (B)、胰腺导管腺癌 (C)、胰腺神经内分泌肿瘤 (D)、宫颈腺癌 (E) 和卵巢粘液癌 (F) 中的所有肿瘤细胞均呈强阳性，且主要呈膜性。前列腺腺癌(G)中的部分肿瘤细胞呈膜性CDH17强阳性，但其阳性率较低；而肺腺癌 (H) 中CDH17染色完全缺失。）

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CDH17研发格局

CDH17的研发，还是以ADC为主。

国际上来说，一家还未上市的公司——Multitude Therapeutics在CDH17 ADC上进展较快，其管线AMT-676采用TOPOi型payload，目前已经处于临床I期阶段，并且在2025年的ASCO会议上公布了临床I期试验设计：AMT-676将以21天为一个周期，静脉注射给药。剂量递增将以贝叶斯最优区间 (BOIN) 设计为指导，采用加速滴定法评估6个队列：1.6、3.2、4.8、6.4、8和10 mg/kg。此外，还将纳入三个已证实安全剂量的补充队列，每个队列最多招募18名患者，以收集有关安全性、药代动力学、药效学和初步疗效的更多数据，从而支持选择最佳扩展剂量。

此外，本来TORL-3-600的进度也非常快，较早就进入了临床I期阶段，但是目前它从TORL的pipeline portfolio中消失了。TORL-3-600由完全人源化的CDH17 mAb通过MMAE与可裂解连接子偶联生成。TORL-3-600与细胞表面CDH17的结合诱导了蛋白-ADC复合物的内化和易位至溶酶体，从而释放MMAE有效载荷。 TORL-3-600治疗在4例 CDH17 阳性 (CDH17+) 人类结直肠癌 (CRC) CDX模型（103.6-140.4% TGI）和3例CDH17+ CRC PDX模型（63.3-102.2% TGI）中诱导了显著的肿瘤消退和肿瘤生长抑制 (TGI)。这些模型中的反应在停止治疗后可持续长达九周。在CDH17+胰腺癌细胞系模型（85.8% TGI）中也观察到了异种移植肿瘤进展的持续抑制。而作为对照在，CDH17-的CDX及PDX的CRC模型中则TGI没有这么明显（37.3-58.2% TGI））。

国内方面，比较知名的就是乐普的MRG007了。它采用exatecan作为payload，通过Synaffix的GlycoConnect™技术特异性偶联，DAR值为4。MRG007裸抗及ADC分子，在CDH17不同表达程度的消化道肿瘤细胞上，均表现出高亲和力且强劲的内吞作用。在不同CDH17表达程度的结直肠癌CDX模型，以及PDX小鼠模型中均显示出显著的抗肿瘤活性，其活性呈剂量依赖性，10mg/kg剂量下的MRG007单次给药即可完全压制肿瘤细胞生长。

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目前MRG007的国内临床试验正在进行中，美国方面预期在今年H2递交IND。

而宜联生物的CDH17 ADC——YL217也已经进入了临床，根据临床登记信息显示，YL217抗体为靶向CDH17的IgG1人源化抗体，毒素为其自主开发的拓扑异构抑制剂毒素YL0010014，连接子为其三肽连接子TMALIN，初始爬坡剂量为0.5、1.0、2.0、 3.0和4.0mg/kg。

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结语：2023年中国结直肠癌的市场规模达到了297亿元，假设以10%的速率进行增长，等到2030年，它的市场规模也将达到578亿元，到时候CDH17 ADC的市场渗透率做到了30%左右的话，将会有173亿元的国内市场可以瓜分，单个药物的市占率做到30%的话，销售峰值将可以达到52亿元。何况还有国外的持续大额BD的机会。该靶点目前所需要的，就是一次临床数据的验证。能不能成为claudin18.2之后下一个王炸消化道靶点，在此一搏！

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