10项研究，聚焦寡核苷酸研究新前沿

编者按：寡核苷酸药物已成为全球新药开发的重要热点，近年来在不同疾病多个领域获得快速应用。为帮助合作伙伴更高效地推动寡核苷酸药物从实验室走向临床，药明康德围绕寡核苷酸及其相关化学偶联药物构建了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价连接、工艺开发以及CMC等关键环节，为寡核苷酸及复杂偶联药物的发现与开发提供有力支持。近期，多项研究通过机制突破以及分子设计、递送策略的创新，持续拓展寡核苷酸药物的潜在应用场景。本文将盘点2026年上半年度寡核苷酸领域的重要前沿进展，梳理这一快速发展领域的最新动态与趋势。

从罕见病到更广疾病领域，ASO研究多点开花

作为寡核苷酸疗法的主要类型之一，反义寡核苷酸（ASO）药物通过核苷酸的设计与目标RNA结合，抑制基因表达，从而达到治疗目标。过去的2026年上半年， ASO在神经修复、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、胰腺癌和亨廷顿病等领域相继迎来前沿突破，共同勾勒出ASO疗法多元的应用图景。

脑卒中后，患者往往面临终身性的后遗症，原因在于大脑的自愈能力在损伤后数月内便会消退。是谁“关掉”了这扇修复之门？一项发表于Nature的研究发现，具有修复作用的小胶质细胞虽然还在大脑中，但并未发挥应有功能，而调控这一切的关键，在于ZFP384这个转录调控因子。动物实验显示，使用靶向ZFP384的ASO治疗缺血性卒中小鼠，能够维持小胶质细胞广泛的神经修复效应，改善长期功能，有望为脑卒中患者带来新的治疗策略。

ASO与目标基因结合后可通过剪接调控来干扰基因表达，从而调节靶mRNA的功能。基于这一机制，一项发表于Molecular Therapy的研究揭示了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的新靶点与治疗思路。研究指出，BLOC1S1是影响ALS进展的关键调控因子，其过度表达会破坏线粒体呼吸功能，导致运动神经元能量不足。研究团队开发了一种剪接转换寡核苷酸（SSO），通过诱导降解有效降低BLOC1S1蛋白水平。值得一提的是，SSO在不同病因的运动神经元中均有效，提示该候选分子有望惠及大多数散发性ALS患者。

另一项发表于Molecular Cell的研究则探索了如何利用SSO治疗胰腺导管癌（PDAC）。该研究揭示了一个由SRSF1-AURKA-MYC构成的致癌通路——肿瘤细胞中，高表达的SRSF1增强AURKA的表达，促进肿瘤进展；AURKA反过来会正向调控SRSF1和MYC，而MYC又转录激活SRSF1和AURKA，三者相互驱动，形成了加速肿瘤进展的恶性循环。基于此，团队设计了一种靶向AURKA关键调控区域的SSO，为“瓦解”致癌通路、杀伤PDAC癌细胞提供了潜在策略。

另一项研究利用ASO对靶mRNA的降解，设计了针对亨廷顿病的潜在ASO疗法。亨廷顿病由HTT基因的CAG重复扩增引起，其中一种致病机制是HTT前体mRNA的异常加工生成毒性很强的HTT1a。研究人员开发了一种等位基因选择性ASO（MutASO），通过靶向Htt特定区域，可选择性地降低突变型HTT及HTT1a的水平。动物模型显示，该ASO几乎完全消除了亨廷顿病小鼠脑内蛋白聚集，并显著保护了转录失调。该研究结果发表于Science Translational Medicine。

寡核苷酸分子设计的新可能

寡核苷酸药物的设计需考虑靶向选择性不足、依赖细胞内机制等因素的影响。2026年上半年发表的两项研究，依赖对寡核苷酸的结构修饰，探索了针对这些问题的应对策略。

多聚谷氨酰胺病（polyQ）是一组神经退行性疾病，包含亨廷顿病、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）、脊髓小脑性共济失调（SCA）等，由致病基因中CAG重复扩增引起。靶向CAG重复序列的寡核苷酸疗法具有治疗潜力，但需要解决的问题是：如何只沉默突变基因，而不影响正常CAG重复数的野生型等位基因？发表于Molecular Therapy Nucleic Acids的研究提出一种非环状丝氨醇核酸（SNA）修饰的siRNA，可靶向CAG重复序列。该siRNA经脑室内注射后广泛分布于中枢神经系统，通过翻译抑制，优先靶向含CAG重复序列的突变等位基因，而不影响正常基因。在SBMA和SCA3小鼠模型中，该siRNA减少了polyQ蛋白的核内聚集，延缓了神经肌肉退行性病变，并改善了SBMA小鼠的运动能力与寿命，为靶向CAG重复序列的siRNA疗法提供了概念验证。

为了解决传统RNAi和反义技术在体内稳定性和靶点选择性方面的不足，一项发表于Nature Biomedical Engineering的研究开发了名为Staple oligomer的短寡核苷酸，其可特异性识别靶mRNA并人工诱导其形成RNA G-四链体（rG4）高级结构，有效抑制靶蛋白的翻译。值得一提的是，其不依赖任何细胞内源生物过程，因此能在不影响疗效的情况下开发出毒性更低的Staple oligomer。在胸主动脉缩窄诱导的心肌肥厚小鼠模型中，靶向TRPC6 mRNA的Staple oligomer在无脱靶效应的前提下有效预防了心肌肥厚的发生，为后续疗法提供了新思路。

寡核苷酸递送突破

寡核苷酸疗法潜力巨大，但如何将这类药物精准递送至肝外组织，并且实现持久的疗效，仍是科学转化的一大难点。

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种由DUX4在骨骼肌中异常表达引起的遗传病。降低DUX4表达的RNA靶向策略有望实现治疗，但关键在于能否将药物高效递送至骨骼肌。为此，研究人员利用单克隆抗体的组织特异性递送能力，设计了一款抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）——AOC 1020。其将靶向DUX4 mRNA的siRNA与靶向人转铁蛋白受体1（TfR1）的单克隆抗体偶联，通过受体介导的内吞作用实现siRNA向骨骼肌的精准递送。临床前数据显示，单次全身静脉注射即可预防FSHD小鼠模型中DUX4诱导的肌无力和纤维化，给药8周后DUX4调控基因降低约75%。该药物的安全性和有效性目前正在临床试验中进行评估。研究结果发表于Nucleic Acids Research。

胰腺靶向LNP的创新在于“载体”，而发表于Science的另一项研究则聚焦于“载荷”创新，通过将自扩增RNA（saRNA）装入LNP，实现单次给药的持续蛋白表达。研究团队据此开发了一种用于心脏保护的自扩增RNA脂质纳米颗粒疗法，单次肌内注射可在动物心肌梗死模型中诱导利尿钠肽分泌，产生强有力的心脏保护作用。

此外，在工具层面，同样发表于Science的一项研究开发了将单细胞mRNA和适配体测序与CRISPR介导的表面蛋白扰动相结合的高通量平台SPARK-seq，可在单次实验中同时解析数千种适配体与靶蛋白的结合特征，为靶向递送配体的发现提供了高效工具。

一体化平台赋能寡核苷酸药物研发

上述前沿进展描绘了寡核苷酸药物广阔的治疗前景，同时，复杂的序列设计、新型递送系统的构建等也为寡核苷酸的发现、开发与生产带来更严峻的挑战。面对产业挑战，药明康德通过一体化、端到端的CRDMO平台，助力全球客户加速新型寡核苷酸药物的开发。

在寡核苷酸药物研发快速发展的背景下，从序列设计到功能验证的系统化能力对于提升研发效率与成功率至关重要。药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖设计、筛选、评价与转化研究的一体化Oligo药物发现平台，可为合作伙伴提供端到端的寡核苷酸研发支持。该平台通过跨学科整合与标准化流程，将Oligo设计与优化、递送、安全性评估与药效评价紧密衔接，有效降低早期研发风险，加速创新寡核苷酸疗法迈向临床阶段。

药明康德药物代谢与动力学部（DMPK）针对寡核苷酸药物在体内代谢复杂、活性代谢产物难以区分与定量的关键挑战，构建了以高灵敏度生物分析与机制驱动解析为核心的一体化解决方案。依托“高灵敏分析+多策略分离+代谢机制解析”的综合能力，药明康德DMPK能够帮助客户提升寡核苷酸药物药代研究的准确性与可解释性，加速推动创新疗法从早期研究向临床开发的高效转化。

围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台建立了化合物合成、工艺开发及生产的一体化服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。其寡核苷酸发现合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖各类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物。凭借充足的产能及成熟的商业化经验，各团队可以无缝衔接，快速扩展生产规模，满足从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。WuXi TIDES还提供各种剂型和灌装形式的制剂开发和生产服务。在同一质量体系下，平台还为原料药及制剂提供一体化分析支持，以及全面的CMC申报资料撰写服务，帮助客户加速将其寡核苷酸药物推向市场，更好地造福全球病患。

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